Bu sezon kahramanların kaçtıktan sonra yaşadıklarını konu edinir. Mahkumlar hapisten başarılı bir şekilde kaçarlar ve hepsi Charles Westmoreland’in Tooele Utah’da gömdüğü 5 milyon doların peşine düşer. Ancak onları, FBI ajanı Alexander Mahone (William Fichtner) takip etmektedir.

Serinin yaratıcısı Paul Scheuring, ikinci sezonu, başrollerinde Harrison Ford ve Tommy Lee Jones’un yer aldığı Kaçak filminin sekiz firarili hali olarak tanımlıyor ve yine bir cezaevi firarını konu edinen Büyük Kaçış filminin ikinci yarısına benzetiyor. Kaçakların her biri kendi amaçlarını gerçekleştirmek için Birleşik Devletler’in çeşitli bölgelerine yolculuk ederken, hemen bir adım peşlerinden takip eden kanun koruyucuları ve ödül avcıları ise hepsinin işini zora sokuyor. Lincoln Burrows’a kurulan komplonun sahibi "Şirket" (The Company) ise bu sezonda daha aktif ve amacı firari Lincoln Burrows’un infazını bir an evvel gerçekleştirmek.